古塞奇尤单抗能否达到银屑病治疗新高度？权威皮肤科专家为您分享临床数据。
银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。据不完全统计，全球大约有1.25亿人受到银屑病的困扰，其中中国患者超过万人。银屑病发病原因比较复杂，病因尚未明确，虽然没有传染性，但由于其病程长，病情迁延不愈，严重降低了患者的生活质量。
尽管目前尚无特效疗法，但银屑病并非不治之症。近年来，随着患者对治疗目标需求的不断提高，可以靶向治疗银屑病的生物制剂也逐渐被广泛应用于临床。其中，古塞奇尤单抗于年12月在中国获批，作为银屑病新的选择，究竟它的疗效和安全性如何？
年5月，IL-23抑制剂古塞奇尤单抗全国上市会，在线上隆重召开。为了使国内医生更深入了解其相关机制和临床应用数据，国立台医院邱显镒博士、香港皮肤科专科医生陈湧、医院ColinTheng博士以及澳大利亚墨尔本大学医学院PeterAnthonyFoley教授结合临床经验为我们分享了IL-23抑制剂的疗效和安全性研究结果，医院钟文宏教授参与了话题讨论。
1为什么要选择IL-23抑制剂？邱显镒教授从古塞奇尤单抗的作用机制角度介绍了IL-23/IL-17轴在发病机制中的调控作用。
邱显镒教授表示IL-23是调控IL-17的“上游”。IL-23主要作用于Th17细胞，促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等细胞因子，最终导致角质形成细胞活化和过度增殖。
首先，IL-23位于银屑病炎症通路的上游，因此其在信号通路中的作用更长效。第二，古塞奇尤单抗抑制了致病性Th17，而不影响其它来源的IL-17发挥正常生理功能。第三，Treg细胞失衡在银屑病发病中具有重要作用，IL-23是Foxp3+Tregs向RORγt+Tregs转化的关键细胞因子。第四，IL-23和IL-17对于肠道屏障具有不同作用，IL-17抑制剂阻断了包括发挥正常生理作用在内的所有IL-17，治疗银屑病的同时，提高了潜在的安全性风险，已有研究发现IL-17抑制剂可增加炎症性肠病风险，而古塞奇尤单抗则不影响其它免疫细胞分泌的IL-17行使的维持胃肠道黏膜稳态的功能。
最后，邱显镒教授表示古塞奇尤单抗在台湾时对包括传统药物治疗、光疗无效的，以及乌司奴单抗、司库奇尤单抗出现疗效衰减的中重度银屑病患者都显示出优异的治疗效果。
2古塞奇尤单抗临床疗效如何？首先，陈湧医生介绍了银屑病的复杂炎症通路，许多炎症因子与其相关。讲述了IL-23在炎症通路中作用于IL-17A的上游，因此，IL-23抑制剂除了抑制Th17细胞分泌IL-17A，还可抑制与银屑病发病相关的下游细胞因子，临床疗效较好，疗效持续时间也远远长于功能半衰期。而且IL-23抑制剂不影响其他细胞产生的IL-17A，所以IL-23抑制剂的长期安全性也较好。IL-23/Th17轴目前在香港被认为是最好治疗银屑病的病理学通路。
在ECLIPSE试验中，治疗48周时，与司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）相比，古塞奇尤单抗PASI90应答率更高（84.5%vs70%）。在VOYAGE1验中古塞奇尤单抗与阿达木单抗（TNF-α抑制剂），患者PASI90的应答率更具有优势（76.3%vs47.9%）。
陈湧医生还分享了几例生物制剂治疗中重度斑块型银屑病的病例，皆提示古塞奇尤单抗的长期疗效、药物转换的有效性与良好的安全性。之前用IL-17A抑制剂、TNFα抑制剂效果不佳的患者使用古塞奇尤单抗治疗后效果也很明显。
未使用过生物制剂的患者使用古塞奇尤单抗治疗后皮损改善效果
使用IL-17A抑制剂无效患者使用古塞奇尤单抗治疗结果
陈湧医生建议维持古塞奇尤单抗注射频率两个月一次，保证药物疗效，以免因间隔过长导致药物抵抗而降低疗效。
3生物制剂如何选择？随着医学的发展，生物制剂种类也越来越多，目前临床应用最多的就是TNFα抑制剂，IL-17抑制剂、IL-23抑制剂。Dr.Colin结合临床经验对生物制剂选择和临床应用进行了分享。
Dr.Colin根据新加坡治疗指南指出患者需要在系统治疗、传统药物治疗（甲氨蝶呤、环孢素）失败、生活质量指数（DLQI）＞10、伴有广泛皮疹[体表受累面积（BSA）＞10%，严重程度指数（PASI）＞10、局部严重受累]时应该在排查病*、感染、癌变后尽早选择生物制剂治疗。
对于不同种类的生物制剂的选择，Dr.Colin主要考虑以下四个方面：疗效、起效时间、长期安全性和使用便捷性。综合选择来看，古塞奇尤单抗无禁忌症要求、长期安全性良好、并且比起需要每月注射一次的IL-17抑制剂更便于患者使用，是银屑病治疗非常好的选择。
那么在新加坡临床应用古塞奇尤单抗治疗效果如何？Dr.Colin为我们分享了几例典型重度银屑病患者病例，第一位患者基线BSA30%、PASI24分、病*筛查阴性，外用治疗环孢素几个月，由于脂肪肝停药。在给予mg古塞奇尤单抗治疗一个月后皮疹几乎消除、PASI降到3.1分。
第二位患者基线BSA10%，既往光疗、甲氨蝶呤出现疗效丧失。使用古塞奇尤单抗治疗病情改善，PASI由11.3分，4周降到8.2分，12周降到1.5分。
第三位患者基线BSA40%-50%，伴肥胖。曾经使用过激素、乌司奴单抗和司库奇尤单抗治疗，出现继发性失效。使用古塞奇尤单抗mg治疗，1个月之后病情获得显著改善。
Dr.Colin教授表示对于相当一部分患者古塞奇尤单抗起效速度很快，对于传统药物或者其他种类生物制剂治疗失应答的患者，古塞奇尤单抗是一种新的选择。
4最新临床研究数据
随后，Dr.Foley为我们介绍了古塞奇尤单抗的关键性临床应用数据。
VOYAGE1与VOYAGE2研究分别对患者接受阿达木单抗治疗48-52周和24-28周后转换古塞奇尤单抗治疗的PASI和DLQI结局进行了分析。
试验设计
结果显示：
VOYAGE12中阿达木单抗无应答患者在接受古塞奇尤单抗治疗后达到PASI90应答率分别为73%和76%，达到PASI应答率分别为42%和43%。
PASI90和PASI应答率
VOYAGE12中阿达木单抗治疗后DLQI评分0或1分比例分别为25.4%和14.4%、在接受古塞奇尤单抗治疗后DLQI评分0或1分比例分别为74.8%和65.3%。
DLQI评分0/1比例
此外，Dr.Foley从遗传学角度比较了古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗调节炎症因子的能力——古塞奇尤单抗治疗24周后CD8+有明显的下降趋势，而司库奇尤单抗治疗后CD8+呈稳定状态。
T细胞中CD8+细胞因子变化
Dr.Foley表示从上述结果可以看出，阿达木单抗治疗未达PASI90的患者切换到古塞奇尤单抗后，有一半患者达到PASI，超过2/3的患者DLQI达到0/1。此外，与司库奇尤单抗相比，古塞奇尤单抗可迅速而显著的减少CD8+TRM细胞，控制抗炎促炎平衡，对银屑病治疗有很好的临床疗效。所以较短时间内在澳大利亚获得广泛应用。
5古塞奇尤单抗
临床长期管理银屑病有何优势？
钟文宏教授表示在台湾，古塞奇尤单抗已经上市2年多，在疗效上，之前应用的IL-17A抑制剂在用药的前3-6个月会有非常快速的疗效，但超过6个月后，有的患者疗效会变差，这时会增加剂量或缩短使用间隔。患者对药物疗效的反应与本身免疫炎症程度、共病、体重等都有影响。而古塞奇尤单抗2个月使用1次，用药方便，疗效持久，弥补了之前药物的很多缺点。
安全性方面也是良好的，潜伏性结核乙肝再激活风险很小，也没有出现严重感染或恶性肿瘤情况，患者耐受性很好，没有因为副作用而停药的患者。对于潜伏性结核患者，目前看治疗前还是需要预防性抗结核治疗的。但是对于对异烟肼等药物不耐受的患者，也可以不用预防性治疗，但需要密切随访，每3个月查肺CT。在这方面，TNF-a抑制剂最危险，IL-23抑制剂相对安全。对于合并HIV的患者没有特别注意事项，生物制剂不会干扰HIV的进展和治疗。IL-23的作用较单一，不会像TNF-a还有对抗感染的作用，所以，使用古塞奇尤单抗较TNF-a抑制剂要更安全。
在实用角度，钟文宏教授表示台湾健保对生物制剂只支付2年费用，若复发PASI超过10可再申请生物制剂治疗。IL-23抑制剂在使用2年后有20%患者未出现复发，有的患者会复发但较轻，PASI没有到10分，整体疾病严重程度减缓了，没有看到复发后疾病更严重的情况。
此次古塞奇尤单抗中国上市会，几位专家带来了古塞奇尤单抗的临床应用经验，为大家介绍了古塞奇尤单抗所拥有的多重优势，不仅让患者看到治疗希望，也帮助医生增加了有力的手段来治疗银屑病，相信未来古塞奇尤单抗将持续助力中国银屑病治疗水平提升，为患者带来更好的治疗体验与更多的治疗获益。
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