儿童ALF发病率国内无流行病学资料可循,美国约为5.5/万?在乙肝疫苗临床使用之前,分散的文献报告我国肝功能衰竭的首要病因是肝炎病*(主要是乙肝病*),其次是药物及肝*性物质(如乙醇、化学制剂等)?欧美国家乙肝致肝衰竭较少,药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因?
虽然已知感染性疾病、代谢性疾病、药物/*物、自身免疫性疾病、血管性疾病、恶性肿瘤性疾病是儿童肝衰竭的六大重要原因,但仍然有18%~47%的肝衰竭患儿病因不明?儿童肝衰竭的病因已悄然发生变化,但感染性疾病仍然是急性肝衰竭的主要原因?我国从重视肝炎疫苗的接种以来,由乙肝病*所致ALF已经少见?与成人比较,遗传代谢性疾病也是儿童急性肝衰竭的重要原因之一?其中Wilson病由ATP7B基因异常导致铜代谢障碍,是目前最常见的导致ALF的儿童代谢性疾病,发病以学龄儿童为主,早期以肝脏损害症状为主,少数可以ALF起病,或发展为ALF,一旦发生肝性脑病,病死率极高?
对乙酰氨基酚、尼美舒利、部分中草药中*是儿科重症监护病房(PICU)常见的药物性肝衰竭?对乙酰氨基酚中*是欧美国家小儿ALF的首要病因?在正常情况下绝大多数的对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合,少部分在细胞色素作用下转化为*性产物N-乙酰-对-苯醌亚胺,它引起的肝细胞损伤具有剂量依赖性?在服用治疗剂量时所产生的N-乙酰-对-苯醌亚胺在肝细胞内由谷胱甘肽结合解*,如服用过量,谷胱甘肽耗竭,N-乙酰-对-苯醌亚胺便与肝细胞的高分子共价结合导致肝细胞坏死?
严重脓*症是PICU患儿死亡最主要的原因,由脓*症导致的肝功能损害发展至ALF,增加了严重脓*症救治难度?脓*症肝功能障碍常见于肠道及腹腔感染、主要见于革兰阴性(G-)菌感染,其发生率和严重程度与脓*症严重程度和持续时间相关,主要表现为*疸或高胆红素血症,以直接胆红素升高为主,血清转氨酶升高可不明显?01年“拯救脓*症”国际指南认为血清总胆红素(totalbilirubin,TBIL)~4mg/dL(或34~70μmol/L),INR1.5时,说明合并肝损害和凝血功能障碍?研究证实肝细胞对胆红素的摄取、转运、分泌功能降低,导致胆汁形成异常、肝内淤胆是脓*症肝损伤的最主要发生机制?值得重视的是儿科严重脓*症特别是重症EB病*感染,可能导致继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(secondaryhemophagocyticlymphohistiocytosis,SHLH)?SHLH表现为感染基础上病情突然加重,肝功能衰竭、凝血功能异常以及中枢神经系统损害等,数日内发展为MODS,病死率高达50%以上?
儿童肝衰竭临床表现的特殊性
不同年龄阶段的ALF表现不同?新生儿期症状非特异性,有时仅为全身症状,如呕吐、腹泻、生长障碍?婴儿或学龄前儿童可表现为全身不适、恶心、厌食,接着出现*疸,部分患者可以不出现*疸(特别是代谢性或中*性疾病),出血表现皮肤瘀点、瘀斑、消化道或颅内出血,严重酸中*(代谢性疾病肝损害)、高乳酸血症、低血糖、抽搐、高血氨等也是常见表现?儿童ALF经常以*疸和凝血功能障碍引起出血为突出表现?可以不出现肝性脑病,也可以在发生ALF后几天或几周内出现肝性脑病?年龄较长儿童ALF肝性脑病的表现与成人相似,但常常无典型的震颤、扑翼样震颤表现?
肝衰竭的诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析?年起中华医学会相关学科组多次修订了肝衰竭的诊断指标,01年发布的《肝功能衰竭诊治指南(01年版)》对诊断与病情评估仍有参考价值,其中ALF指标如下:急性起病,周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;②短期内*疸进行性加深;③出血倾向明显,血浆凝血酶原时间活动度(prothrombinactivity,PTA)≤40%[或INR≥1.5],且排除其他原因;④肝脏进行性缩小?
肝衰竭的分期有3个?(1)早期:①有极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状;②*疸进行性加深[血清总胆红素(totalbilirubin,TBIL)≥μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L];③有出血倾向,30%PTA≤40%(或1.5INR≤1.9);④未出现肝性脑病或其他并发症?()中期:在肝功能衰竭早期表现的基础上,病情进一步发展,出现以下两者之一者:①出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水、感染;②出血倾向明显(出血点或淤斑),0%PTA≤30%(或1.9INR≤.6)?(3)晚期:在肝功能衰竭中期表现的基础上,病情进一步加重,有严重出血倾向(注射部位淤斑等),PTA≤0%(或INR.6),并出现以下四条之一者:肝肾综合征,上消化道大出血,严重感染,Ⅱ度以上肝性脑病?
3儿童肝衰竭的实验室评估
凝血功能障碍和肝性脑病是ALF最重要的临床表现?但儿童ALF神经系统症状评估较成人困难,而且有时出现较晚,分期评估也困难?因此,实验室指标的监测与评估十分重要?临床反映肝功能损害的指标有多种,包括血液酶学指标、肾功能指标、电解质变化以及针对特定病因的指标等?但并非这些指标都是评估肝功能衰竭的主要指标,如常用的丙氨酸转氨酶(alaninetransaminase,ALT)和天门冬氨酸转氨酶(aspartatetransaminase,AST),这些转氨酶活力与肝细胞损害程度有时并不平行?重症肝炎时,尽管病情十分凶险,转氨酶却仅有轻度上升,或处于“正常”?儿科临床反映肝损害严重程度的指标主要包括凝血功能状态、胆红素高低和血氨水平?根据肝衰竭的诊断与分期建议与指南,以下指标通常反映病情严重程度?
(1)凝血指标:肝脏是合成凝血因子的主要场所,严重肝功能损害的患儿,出现不同的凝血指标异常?由于凝血因子的检测有一定难度,故常用凝血酶原时间(prothrombintime,PT)和PTA或INR来评估肝功能受损程度和预后(见以上判断指标)?
()血胆红素:肝损害时肝细胞广泛坏死,处理胆红素的能力急剧下降致血清胆红素迅速增高,每日上升幅度多≥17.1~34.μmol/L,其浓度常达μmol/L以上?ALF时总胆红素(totalbilirubin,TBIL)和直接胆红素(directbilirubin,DBIL)均增高,若血清DBIL明显增高,占TBIL比例高,则可能肝脏对胆红素的摄取和结合能力尚可;若以血清间接胆红素(IBIL)升高为主,DBIL不高,则说明肝脏摄取胆红素的能力差,无法将胆红素进行处理和排泄?特别是出现胆-酶分离时,说明病情进入最严重阶段?胆-酶分离现象是指在肝损害发展过程中,由于肝细胞的大量坏死,对胆红素的处理能力进行性下降,出现胆红素上升;同时由于ALT维持相当长时间的高水平后,出现进行性耗竭,表现为ALT下降,此时提示肝损害向肝衰竭发展?
(3)血氨:血氨能自由通过血脑屏障,从而发生肝性脑病,严重者形成继发性脑疝,故直接影响患者预后?动脉血氨水平不仅可预测其转归,并可用于危险分层,但血氨正常者不能排除肝性脑病?血氨监测受多种因素影响,值得注意的有以下几点:①血浆中乳酸脱氢酶(LDH)、AST等也可利用NAD(P)H产生内源性的消耗,影响测定结果;②血浆氨测定的准确性在很大程度上取决于标本收集是否符合要求?用EDTA·Na抗凝,静脉采血与抗凝剂充分混匀后立即置冰水中,尽快分离血浆,加塞置~4℃保存,在~3h内分析,-0℃可稳定4h?标本溶血时不能用,因红细胞中氨浓度约为血浆.8倍;③血氨含量甚微,要防止环境及所用各种器皿中氨的影响?
4重症医学与儿童急性肝衰竭
肝功能损害患儿出现肝性脑病临床症状或血氨显著升高时,或PTA降低至正常水平50%以下,或发生其他器官功能障碍时,应收入PICU监护和抢救?PICU监护和抢救的重点是防治肝肾综合征、肝性脑病或脑水肿/颅内压升高综合征、出血、继发感染和MODS?通过这些措施促进肝功能恢复或为肝移植做好准备?近年来对于儿童ALF的治疗,主要体现在人工肝支持治疗和肝移植?
人工肝支持系统(artificialliversupportsystem,ALSS)是基于肝细胞的强大再生能力,通过体外的机械、理化和生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境的方法?ALSS能暂时替代衰竭肝脏的部分功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植?
ALSS分为非生物型、生物型和混合型三种?非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效?在临床实践中,血液净化常用方法有血浆置换(PE)、血液/血浆灌流(HP/PP)、血液滤过(HF)、血浆胆红素吸附(PBA)、连续性血液透析滤过(CHDF)等,以及国内创建的个体化的非生物型人工肝支持系统:PE、血浆置换联合持续血液滤过(PEF)、血浆滤过透析(PED)、血浆置换联合体外血浆吸附和血液滤过(PEAF)等?根据患者的具体情况合理选择不同方法进行个体化治疗:药物和*物相关性的肝功能衰竭应用PBA/PEF/PED/PEAF治疗,在严重感染所致的肝功能衰竭应用PEF治疗,对伴有显著淤胆症状者可用PBA治疗?
ALSS的干预时机与模式选择需要进行个体化评估?Child-Pugh分级(也称CTP分级)是目前肝功能评估最常用的方法之一,主要内容包括:白蛋白(合成功能)、血清总胆红素(排泄功能)、腹水(门静脉高压)、肝性脑病(门体分流)、PT(合成功能)等,将每项变量评1~3分,5项分值相加,根据患者总积分值可将肝功能分为A(5~6分)、B(7~9分)、C(10~15分)三个等级,总分越多则病情越重?CTP分级也逐渐暴露其局限性?美国梅奥肝病中心建立的终末期肝病模型(modelforendsstageliverdisease,MELD)和儿童终末期肝病(pediatricend-stageliverdisease,PELD)对评价ALF严重程度和预后,判断ALSS干预时机具有参考价值?MELD评分包括TBIL、INR、肌酐和病因等4个参数;PELD参数为血清白蛋白(ALB)、TBIL、INR、年龄和发育不良状态(低于同年龄个标准差)?具体计算是:MELD=3.8x[TBIL(mg/dL)]+11.xINR+9.6x[肌酐(mg/dL)]+6.4x(0或1)肝损害或胆汁淤积为0,其余为1;PELD=0.x[TBIL(mg/dL)]+1.xINR+0.(若年龄1岁)+0.(发育落后同年龄个标准差)?一般MELD(适用于1岁以上儿童或成人)或PELD≤5分者,经ALSS等治疗效果较好,预后也较乐观?儿童人工肝技术上还滞后于成人,因此需要更多中心临床研究循证,同时应注意ALSS治疗操作的规范化?ALSS应用还存在不少争议,评价其疗效指标也存在局限性?当前可用的预后评分系统有MELD和PELD等,对终末期肝病的预测价值较高,但对ALF意义有限?
肝移植是治疗中晚期ALF最有效的挽救性治疗手段,长期生存率已高达70%以上?因此,不建议完全依赖这些模型选择肝移植候选者?主要适应证是各种原因所致的中晚期肝功能衰竭,经积极内科综合治疗和(或)ALSS治疗疗效欠佳和各种类型的终末期肝硬化?
总之,与成人相比较,儿童急性肝衰竭有不同的病因和临床特征,虽然在多学科合作诊疗基础上,ALSS和肝移植可能改善生存质量,提高成活率,但依然未找到ALF最理想治疗的方法?现阶段依然需加强对ALF的早期监测方法研究,避免肝功能损害患儿向肝衰竭发展?
作者:崔云张育才祝益民
来源:中华急诊医学杂志
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